Régi és új betegségeink hatékony kezeléséhez nagy szükség van új gyógyszerhatóanyagok fejlesztésére. Bár a tervezésnek szinte csak a képzelet szab határt, az új vegyületek előállításához már új módszerek és eszközök is kellenek. A szerves és gyógyszerkémiai alapkutatások az eszköztár bővítésében segíthetik a vegyészeket és gyógyszerkémikusokat.

Egyetlen kromoszóma irányíthatja emlékeink raktározását és előhívását A kutatók évekig tartó keresgélés után megfejtették az emlékek formálódásának molekuláris mechanizmusát.

Az egyik fontos alapkutatás olyan kémiai átalakítások kidolgozására irányul, amelyek változatosabban használható és hatékonyabb, fluort tartalmazó vegyületek előállítását teszik lehetővé. A fluor jelenléte a szerves molekulákban kedvezően befolyásolja a vegyületek fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságait, a fluoros vegyületek jobban hasznosulnak a szervezetben, könnyebben oldódnak zsírban és az anyagcserét is inkább könnyítik, mint a fluor helyett hidrogént tartalmazó egyszerű analógok. A gyógyszerkutatók éppen ezért törekszenek olyan eljárások fejlesztésére, amelyekkel a fluoratom, illetve a fluoratomokat tartalmazó kisebb molekularészlet hatékonyan építhető be szerves molekulák vázába.

Többek között ilyen speciális átalakításokkal foglalkozik az ELTE Kémiai Intézetében működő, Novák Zoltán által vezetett Katalízis és Szerves Szintézisek Kutatócsoport is. Az MTA Lendület pályázatának támogatása 2017-ig olyan kutatási feltételeket biztosított a csoportnak, amelyek nagy mértékben elősegítették az ELTE finanszírozásában folytatódó kutatómunkát.

Sikeres fejlesztéseik közé tartozik egy új, hatékony szerves kémiai módszer is, amelyet változatos szerkezettel rendelkező trifluormetil-aminok és etilén-diaminok előállítására dolgozott ki

Béke Ferenc, Mészáros Ádám, Tóth Ágnes és Botlik Bence Novák Zoltán irányításával. Utóbbi jó alternatíva amid csoport helyettesítésére (bioizosztéria), ezáltal az aminosavak kapcsolódását jelentő peptidkötés utánzására kínál lehetőséget. Novák Zoltán szerint a trifluormetil csoportot tartalmazó aminok és diaminok előállítása, különösen a változatos oldalcsoportokat tartalmazó vegyületek szintézise nagy kihívást jelent. Ha gondolatban elemeire bontjuk a trifluormetil-etilén diamin célmolekulákat, felépítésüket végtelenül egyszerűnek látjuk. Úgy tűnik, a trifluorpropenil-alapvázra csak Lego-szerűen rá kell kapcsolni a kívánt két funkciós csoportot, és máris megvannak a kívánt vegyületek. "A valóságban azonban a kémiai szintézis ritkán valósítható meg ilyen egyszerűen, mert kevés olyan átalakítási folyamatról tudunk, amelynek során két egymás melletti szénatomra két nitrogénatomot kapcsolunk.”

További nehézséget jelent, hogy olyan fluoralkenil központi vázra van szükség, amelyen ez a fajta funkcionalizálás egyszerűen és hatékonyan kivitelezhető. A kutatók ezért olyan új, könnyen kezelhető, hipervalens jódatomot tartalmazó reagenst terveztek kiindulási anyagként, amely kémiai tulajdonságai révén lehetővé teszi két azonos molekula két szomszédos szénatomra történő beépülését a trifluorpropenil-részletbe.

Trifluormetil etilén diaminszármazék előállítása

Ha a két belépő amin egyforma, akkor megfelelő mennyiségű (legalább két ekvivalens) amin biztosításával szelektivitási probléma nélkül keletkezik új vegyület (ezt nevezzük homodiaminálásnak). Ezt kihasználva a kutatócsoportnak sikerült számos trifluormetil etilén diaminszármazékot előállítania, ezzel bemutatva a reagens alkalmazhatóságát az ilyen típusú vegyületek előállítására.

„Nehezebbé válik a kémiai építkezés abban az esetben, ha két eltérő, de kémiai tulajdonságaiban közel megegyező csoportot kívánunk ráépíteni az alapváz két szomszédos szénatomjára – mondja Béke Ferenc PhD-hallgató, a kutatócsoport tagja.

Hozzátette: mivel a molekula két pontján szeretnének kötést kialakítani, ezért a legnagyobb kihívást az jelenti, hogyan tudják úgy irányítani a belépő csoportokat, hogy két különböző reaktáns épüljön be a vázba, és mind a két belépőcsoport abba az általuk preferált pozícióba kerüljön.

A feladat megoldása gondos tervezést és nagyfokú kísérleti precizitást igényel, különösen a reaktánsok kémiai tulajdonságainak, azok alkalmazott mennyiségének és a kivitelezés körülményeinek tekintetében. Miután a kutatók spektroszkópiai eszközök segítségével feltérképezték a reakciómechanizmust, lehetővé vált a szintetikus alkalmazhatóság bővítése. A kísérletből kiderült, hogy egy ekvivalens amin hozzáadásával a reakció megállítható egy intermedier állapotban. Ahogy Novák Zoltántól megtudtuk, a kiindulási jodóniumsó és az első amin reakciójában aziridínium ion keletkezik az oldatban, amely egy második reakciólépésben hozzáadott, az előzőtől eltérő aminnal elreagál. Az aziridínium ion háromtagú heterociklusos képződmény, amely nukleofil, elektronban gazdag atomot tartalmazó molekulával képes reakcióba lépni. A trifluormetil csoport elektronikus tulajdonságainak következtében szelektíven, csak az egyik pozícióban történik meg a belépő komponens támadása. Mivel szerkezetében különböző, de azonos kémiai tulajdonságokkal rendelkező reaktánst juttatnak egymás utáni lépésekben a jodóniumsóhoz, ezért fontos, hogy az első lépésben a megfelelően kidolgozott reakciókörülmények között teljes legyen az átalakulás. Ha ez nem teljesül, akkor a homodiaminálás kerül előtérbe. A reakció szabályozásával a kutatóknak sikerült laboratóriumban változatos szerkezetű fluoros diaminokat előállítani.

A kidolgozott módszert már használták a Parkinson-kór kezelésére használt profenamin fluorozott analógjának szintézisében is, ezzel a hatóanyag fluoros változatát hozták létre.

Az igazi változatosságot az hozza az eljárás alkalmazhatóságában, hogy a precízen kontrollált aziridínium intermedier előállítását követően második lépésben nemcsak amin adható a reakcióhoz, hanem bármilyen elektronban dús, az aminhoz hasonló nukleofilitással rendelkező reakciópartner is, így például halogenid ionok, alkoholok, tiolok, foszfánok és szén nukleofilek is, melyek óriási molekuláris változatosságot kínálnak. A szelektivitást, a modularitást és az előállított fluoros vegyületek fontosságát figyelembe véve az eljárás hasznos kémiai eszközt kínál a szerves kémikusok és gyógyszerkutatók számára. Az eredmények fontosságát és értékét mutatja, hogy a fejlesztés részleteit összefoglalót a rangos Nature Communications folyóirat publikálta.

További cikkek a Rakétán:

A DeepMind megfejtette a fehérjék szerkezetének titkát, és ez forradalmasíthatja a biológiát

Dogmadöntő felfedezések - A DNS nem az egyetlen géneket hordozó molekula

A hőenergia egy kvantumhatásnak köszönhetően átugrotta a vákuumot

(Forrás: ELTE Fotó: Pixabay)