A remdesivir-hatóanyag egyike azoknak az új típusú koronavírus elleni szereknek, melyek mind a laikus-, mind pedig a tudományos érdeklődés középpontjában állnak az utóbbi hetekben. Ennek az érdeklődésnek két főbb oka van. Egyrészt ez volt az egyik gyógyszer, amellyel Donald Trump amerikai elnököt kezelték, mikor a fertőzés miatt kórházba kellett őt szállítani. Másrészt ez az a nagyreményű gyógyszer, mely a WHO masszív, Solidarity-nevű kutatása alapján lényegében hatástalan, vagyis az adataik alapján sem a halálozást nem csökkenti, sem pedig a páciensek kórházi kezelési idejét nem rövidíti le. A múlt héten pedig az amerikai Élelmiszer- és gyógyszerfelügyelet (Food and Drug Administration/FDA) formálisan is jóváhagyta a remdesivir (amely az országban Veklury márkanéven került forgalomba) használatát a Covid19 betegségek kezelésére.

Függetlenek és kevésbé függetlenek

A remdesivir azért tűnt/tűnhet egyébként hatékony szernek a világjárvány elleni küzdelemben, mert mint ebből a májusban publikált tanulmányból kiderül, kifejezetten izmosan gátolta a vírus szaporodását az in vitro (tehát különféle tenyészetekben és nem élő szervezetekben végzett) kísérletekben. Az FDA a gyógyszer formális bevezetését egyébként három tanulmány adataival igazolta. Az első, az indoklásban leggyakrabban hivatkozott tanulmány 1062 páciens bevonásával zajlott, és egy adaptív, randomizált, kettős vakpróbás vizsgálat volt, ahol a kontrollcsoport tagjai placebót kaptak. A páciensek tünetei az enyhétől a súlyosig terjedtek, a betegségből történő felépülés pedig vagy a kórház elhagyását jelentette a betegnek, vagy azt, hogy már nem szorul oxigénes kezelésre, mert a szaturációs értéke anélkül is a normális tartományban mozog. Ilyen feltételek mellett a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a medián (másként helyzeti középérték, vagyis sorba rendezték a vizsgált betegek csoportjait, és ez az érték, amely az adatokat két egyenlő részre osztja) felépülési idő 15 nap a placebóval kezelt, míg mindössze 10 nap a remdesivirt kapott betegek esetén. Ezt a tanulmányt egyébként az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete alá tartozó National Institute of Allergy and Infectious Diseases szponzorálta – tehát ez egy független tanulmány.

A másik két publikáció, mellyel az FDA alátámasztotta a döntését, 1113 és 4891 résztvevővel zajlott. Masszív számok, ám mind a két tanulmány elkészültét a remdesivir amerikai gyártója, a Gilead Sciences szponzorálta. A WHO Solidarity klinikai vizsgálatsorozata 11 266 felnőtt beteg bevonásával zajlott, ám az eredményeket összegző tanulmány nem esett át a tudományos elbírálási folyamaton egyelőre, amit a Gilead kifogásolt is.

Mi 3000?

Magyarországon a remdesivirt a Richter Gedeon Nyrt. gyártja, mely vállalatnak az állam 5,25 százalékban a tulajdonosa. Mint a Reuters írta október elején, a Richter 3000 beteg kezelésére elegendő anyagot gyártott le. Mindez jó ötletnek tűnt, hiszen ez a rendkívül ígéretesnek látszó gyógyszer csak limitált mennyiségben áll Európában rendelkezésre. A 3000-ből azonban körülbelül 270 beteg kezeléséhez elegendő az a mennyiség, amely már átesett a minőségbiztosítási folyamaton. Azt viszont egyelőre nem tudni, hogy egy betegnek milyen mennyiségre van szüksége a gyógyszerből, így az sem biztos, hogy a jelenlegi készlet mennyi ideig lesz elég. Ami ennél is nagyobb gond, hogy a tömeges gyártáshoz a tengerentúli licenszeket is meg kellene vásárolni.

Kísérletezgetünk

Közben elindult a gyógyszer hazai kísérletsorozata is mind a négy hazai orvosegyetem részvételével. Az amerikai gyártású remdesivirt a betegek augusztus óta kapják a kórházakban, a hazai változatot viszont először október 14-én vetették be egy 75 éves, súlyos állapotú nő kezelésekor a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikáján.

Dr. Ferenci Tamás klinikai biostatisztikus, orvosbiológiai mérnök, az Óbudai Egyetem habilitált egyetemi docense pedig egy hosszabb, a Telexen megjelent írásban kritizálta a gyógyszer hazai, klinikai vizsgálatát. Dr. Ferenci beszél a hazai vizsgálatok elismerésre méltó ambícióiról, amely a fentebb már említett, az FDA döntését alátámasztó vizsgálatban résztvevő betegek kétszeresén, tehát körülbelül 2000 páciensen vizsgálná a szer hatását. Vagyis a hazai kutatásnak nemzetközi jelentősége lenne, mivel egy újabb, az előzőnél is több beteget vizsgáló és független publikációként árnyalhatná az ismereteinket ezen hatóanyag hatásosságáról és veszélyeiről.

Dr. Ferenci azonban mindössze az európai gyógyszerhatóság kutatás-regiszterébe leadott rövid összefoglalóból tudott csak tájékozódni. Ez alapján egyébként a kutatás szponzora az Innovációs és Technológiai Minisztérium, és őket a Hecrin Konzorcium képviseli. A HECRIN Konzorcium egy hazai kutatatóhálózat, amely az ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network) hazai központja. Ez egy nonprofit, kormányok közt működő szervezet, amely éppen a klinikai tesztelések koordinálásával foglalkozik.

Dr. Ferenci kritikái

Dr. Ferenci mindenekelőtt épp azt rója fel kritikaként, ami miatt ő is csak a fenti összefoglalóból tudott tájékozódni. Ez pedig az, hogy a teljesen közpénzből fizetett (ami nem feltétlen baj, hiszen ez szavatolja a vizsgálat független voltát) vizsgálat nem rendelkezik nyilvános protokollal. A protokoll egyébként egy vizsgálat részletes terve, ami helyett tehát a fenti, rövid összefoglaló érhető el nyilvánosan mindössze. Dr. Ferenci írt a A HECRIN Konzorcium vezetőjének, illetve egy másik személynek, aki elvileg épp a kapcsolattartásért felelős, de mindkettejüktől azt a választ kapta lényegében, hogy a protokoll nem nyilvános. A HECRIN szerint ez ugyanis védett szellemi termék. Dr. Ferenci ezzel kapcsolatban a következőket furcsállja: manapság már a profitérdekelt magánvállalatok is közzé teszik időnként a protokollokat. Ennek tükrében pedig legalábbis különös, hogy az Innovációs és Technológiai Minisztérium által, adófizetői pénzből szponzorált, és egy nonprofit szervezet koordinálta kutatás (a gyógyszert tehát a Richter Gedeon gyártja, de a kutatást az állam végzi) körül ekkora legyen a titkolózás.

Dr. Ferenci másik gondja, hogy a vizsgálatban nincs kontrollcsoport. Mint a fentebb többször hivatkozott, 1062 pácienst vizsgáló tanulmány kapcsán is megemlítettük, abban az esetben volt kontrollcsoport. Kontrollcsoport nélkül a kapott eredményeket nem is lesz milyen adathoz mérni. Mint Dr. Ferenci írja: „a valódi klinikai vizsgálatokban azt csinálják, hogy a bevont betegeket két csoportra osztják, mégpedig – és ez nagyon fontos! – véletlenszerűen, és a két csoportot hasonlítják egymáshoz.” Mindez tehát egy hiányzó tényező a hazai vizsgálatsorozatban. Ám ennél is fájóbb a következő probléma: a magyar vizsgálat elsődleges célja nem is a gyógyszer hatásosságának a vizsgálata, hanem a súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások (halál, nagyon súlyos allergiás reakció, akut légzési elégtelenség stb.) előfordulását kutatja. És csak másodlagos végpontja a hatásosság vizsgálata. Magyarán a vizsgálat fókuszában nem az áll, mint a fent hivatkozott kutatásoknak, tehát, hogy alkalmas-e a gyógyszer a Covid19 kezelésére, hanem hogy rendelkezik-e mellékhatásokkal, illetve ezen mellékhatások közül is csak a súlyosakra koncentrál. Azonban ezzel a kérdéssel kapcsolatban már léteznek adatok a nemzetközi tudományos irodalomban, vagyis az erőforrásokat Dr. Ferenci szerint inkább a gyógyszer hatásosságának vizsgálatára kellene fordítani. Ráadásul kontrollcsoport híján még ezek az adatok sem lesznek megbízhatóak.

Egyébként már a vizsgálatnak a gyógyszerhatósághoz leadott hivatalos elnevezése sem a gyógyszer hatásosságát helyezi a fókuszba, hanem „kutatás a remdesivir biztonságosságának felmérésére” („study to assess the safety of remdesivir”) néven fut. Dr. Ferenci etikai szempontból aggályosnak tartja, hogy ehhez képest a kutatásban résztvevő szakemberek nyilvánosan arról beszélnek, hogy a vizsgálat a szer hatékonyságára fog választ adni.

Kovács L. Gábor professzor válasza

Az ügyben természetesen felkerestük az érintetteket is, így kérdéseinket elküldtük a HECRIN elnökének, Kovács L. Gábor professzornak is. Hogy miért nem nyilvános a kutatás protokollja, azzal kapcsolatban például a következőt tudtuk meg:

„A klinikai vizsgáltok teljes protokollja, amit Ferenci úr többektől, többszörösen megpróbált megszerezni, semmilyen finanszírozási struktúrában nem nyilvános, ezek védhető és védendő szellemi termékek. Minden Európai Unióban engedélyezett vizsgálatról nyilvános információk találhatók a Clinical Trials Registerben, így erről a vizsgálatról is, mely tartalmazza a főbb célkitűzéseket, beválasztási kritériumokat stb. A protokoll esetleges publikációjáról később döntünk, de annak formája kizárólag szaklapban, tudományos igényességű cikk formájában képzelhető el.”

Ezen kívül a következő kérdésre is választ kaptunk:

Önök szerint ez a vizsgálat így alkalmas-e annak eldöntésére, hogy a remdesivir hatásos-e a Covid19 terápiájában? (A kutatásnak már a címe sem arra utal, hogy erre lennének kíváncsiak.)

„A Gilead által gyártott originális remdesivir Vekurly néven az EU-ban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, amely alapján a Covid-19 betegek kezelésére a hatásossága igazolt. Mindezeken túlmenően 2020. október 22.-én az amerikai gyógyszerügynökség (FDA) megadta a remdesivir tartalmú készítménynek (Veklury) a forgalombahozatali engedélyt a szóbanforgó indikációban. Ugyanakkor az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) további biztonságossági adatok gyűjtését írta elő. A magyar protokoll tervezése ennek figyelembevételével történt, tehát a szer hatékonyságát a vizsgálatban nem volt szándékunk ismét igazolni, az erre vonatkozó végpontokat követjük és mérjük, de azok másodlagosnak lettek definiálva.”

Ezután rákérdeztünk a kontrollcsoport hiányára is. Ezt tudtuk meg (az előző válasz folytatásaként):

„Így igazoltan hatásos szerrel kapcsolatban az állam és a kezdeményezők feladata, hogy minél szélesebb körben eljusson a betegekhez. A kontroll kar bevezetése ebben a vizsgálatban, nem csak hogy felesleges lett volna az ismert adatok tükrében, hanem a placebó csoport lett volna etikai szempontból megkérdőjelezhető, azaz véletlenszerűen (randomizációval) kiválasztani, hogy a legsúlyosabb állapotú betegek közül ki kap hatóanyagot és ki nem a jelen helyzetben. A kontroll kar és a randomizáció szükséges lenne, ha a vizsgálatban a hatásosságot kéne igazolni, de ez a típusú vizsgálat már sikeresen lezajlott, így a magyar betegek közül nem kell kisorsolni, hogy ki kapjon bizonyítottan hatékony készítményt. A szerző által felvetett szűkös forrásokat a lehető legjobban használja fel a vizsgálat, hiszen vak válogatás nélkül, a lehető legtöbb beteg számára elérhetővé teszi a ma ismert leghatékonyabb kezelést. Az első 100 beteg bevonását ma elértük, innentől 28 nap múlva lehet az adatbázist zárni.”

Ferenci úr etikai aggályai kapcsán megemlítésre került a következő is:

„A jelenlegi jogi helyzetben a magyar betegek a magyar vizsgálati készítményt csak és kizárólag klinikai vizsgálat keretében kaphatják meg. Egyetértünk abban a szerzővel, hogy tudományos kérdések megválaszolására egy másfajta protokoll alkalmasabb lett volna, de a szerző által felvetett kérdések mások által már megválaszolásra kerültek. A vizsgálat tervezésnél az etikai normákat összefoglaló ICH-GCP alapelvét vettük figyelembe, mely szerint a vizsgált személyek jogai, biztonsága és jóléte a legfontosabb szempont, amit előnyben kell részesíteni a tudomány érdekeivel szemben.”

Összefoglalva tehát a szóban forgó hazai kutatás protokollja azért nem ismerhető meg a kutatást koordináló HECRIN elnöke szerint, mert ezt védendő szellemi termékként nem is szokás nyilvánossá tenni. Mivel pedig a készítmény mind az EU-ban, mind az Egyesült Államokban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, ezért a készítmény hatásosságát a Covid19 kezelésében ennek a vizsgálatnak nem is volt szándéka „ismét igazolni”, bár mellékesen ezt is monitorozzák. Emiatt pedig nincs szükség kontrollcsoportra sem, sőt etikailag is problémás lehet egy hatékony gyógyszert megtagadni a páciensektől, és helyette placebóval kezelni őket.

Kommunikációs zavar?

A legfontosabb, ami kiderült tehát, hogy a hazai vizsgálat már eleve tényként kezeli a remdesivir hatóanyag hatásosságát a Covid19 kezelésében. Ugyanakkor mindenképp meg kell említeni, hogy az Európai Unióban a szer feltételes forgalombahozatali engedéllyel rendelkezik. Ezt az engedélyt (conditional marketing authorisation) akkor szokták odaadni, ha egy más betegségre fejlesztett gyógyszert relatíve kis számú tudományos publikácó alapján úgy ítélnek meg, hogy az alkalmazása többet használ, mint árt. De ezt a döntést további vizsgálatoknak kell követniük. Az amerikai forgalomba hozatali döntésről pedig (ez múlt héten történt) a hazai vizsgálat indulásakor értelemszerűen nem is tudhattak.

Úgy tűnik tehát, hogy Magyarországon a remdesivir vizsgálata azon európai vizsgálatok közé simul be, amelyek a feltételes forgalomba hozatali enegedély kapcsán vizsgálják a szer biztonságos mivoltát. Ez érthető is, ugyanakkor kérdés marad, hogy több hazai, köztük akár a kutatásban is részt vevő szakértő miért fogalmazott másként a kutatás célját illetően (és adott okot a félreértésre). Dr. Ferenci két ilyen esetről számol be, de ezek ismert, a nyilvánosság számára hozzáférhető nyilatkozatok (az egyikről mi is beszámoltunk). Mint a Telexen közölt írásban olvasható tehát, a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikájának igazgatója a következőképp fogalmazott:

„(...) a klinikai vizsgálatot folytatjuk, éppen azért, hogy a kontrollált körülmények között történő vizsgálat tudományosan igazolhassa, valójában mennyire hatékony a remdesivir.” 

A Pulmonológiai Klinika egyébként egyike azon egyetemi klinikáknak, mely részt vesz a kutatásban. Szlávik János, a Szent László Kórház főorvosa pedig ezt mondta az ATV-nek:

„Úgy gondolom, akkor járunk el helyesen, ha megvárjuk a klinikai vizsgálatok végét és akkor lehet kijelenteni, hogy hatékony vagy nem hatékony, ráadásul mi eddig is hangsúlyoztuk, hogy ez nem csodaszer.”

(Címlapkép: Flickr/Νώντας Μωραϊτης, nyitókép: Flickr/exam talk, a cikkben használt képek pusztán illusztrációk, forrás: pxfuel.com)